Home » Hypokalemische Periodieke Verlammingen in het ziekenhuis

Hypokalemische Periodieke Verlammingen in het ziekenhuis

Hypokaliëmische periodieke verlammingen (HKPP) is één van de meest voorkomende vormen van periodieke verlammingen, veroorzaakt door één of meer mutaties in het calcium-, natrium- of kalium ionkanalen in het spiermembraan.

Kenmerken van Hypokalemic Periodieke Verlamming

Er zijn twee vormen van HKPP, een verlammingsvorm en een myopathische vorm.

De verlammingsvorm komt vaker voor, in tijd willekeurig verdeelde aanvallen van zwakte die variëren van mild (die aanvoelt als vermoeidheid) tot slap (lappen-pop type) veroorzaakt door een daling van het serum-kalium. Aanvallen duren meestal minstens een paar uur, maar kan soms zelfs meerdere dagen aanhouden. Sommige patiënten hebben slechts één aanval in hun leven; maar vaker komen de aanvallen regelmatig terug; dagelijks, wekelijks, of één of twee keer per jaar.

De belangrijkste uitlokkende factoren zijn snoep, zetmeelrijke of zoute voedingsmiddelen, slaap en rust na de training of een ongebruikelijke mate van inspanning. Patiënten melden ook dat de aanvallen kunnen worden veroorzaakt door wisselingen in warmte, of door een sterke emotie. Aanvallen beginnen gewoonlijk voordat de patiënt 20 jaar oud is. Verlammende aanvallen komen vaker voor bij patienten in de leeftijdsgroep van 15-40, daarna nemen de aanvallen af, en worden dan vaak zogenoemde mislukte aanvallen . Mislukte aanvallen zijn langdurige aanvallen van fluctuerende zwakte die nooit ontwikkelen tot verlamming. Deze aanvallen kunnen meer storend zijn dan verlamde aanvallen, die binnen een aantal uur over zijn als je jong bent. Recente studies tonen aan dat 65% van de patiënten aanvallen blijven krijgen tot hun 60e of 70e 56 .

Meer dan 74% van de oudere patiënten ontwikkelen myopathie, of  permanente spierzwakte (PMW). In een studie van patiënten ouder dan 40 meldt 86% significante spierpijn en 87% spiervermoeidheid 56. Myopathie kan beginnen als oefeningintolerantie in de benen op elke leeftijd (zelfs in de kindertijd) en wordt herkenbaar als PMW vanaf de middelbare leeftijd. Bij sommige jonge patiënten kan oefeningintolerantie het enige symptoom van HypoKPP zijn, d.w.z. deze patiënten krijgen nooit episodische zwaktes of aanvallen van verlamming. 15, 32 . Patiënten met alleen myopathie hebben vaak veel moeite om een diagnose gesteld te krijgen, zelfs wanneer zij familieleden hebben die zijn gediagnosticeerd met HypoKPP.

Al deze verschillende patronen van zwakte geven een uiterst complex klinisch beeld. Een patiënt van 60 jaar, die 40% van de spierfunctie verloren heeft, kan paralytische aanvallen waarbij de spieren maar voor 10-15% werken van de resterende 60% spiercapaciteit. En/of ze krijgen ‘mislukte aanvallen’ die hun kracht verminderen tot 20-70% van de 60% spiercapaciteit, variërend van uur tot uur en van dag tot dag. Veel artsen kijken naar een patroon zoals dit  en weten niet wat ze er van moeten denken – waarmee ze in dezelfde situatie zitten als de patiënt. Antwoorden zijn niet altijd makkelijk te vinden.

Genetica en erfelijkheid

De ziekte wordt overgeërfd als een autosomaal dominante eigenschap. Ongeveer 1/3 van de gevallen zijn sporadisch of treden op zonder enige bekende familiegeschiedenis. De meest voorkomende mutaties zijn gevonden in het Calcium kanaal op chromosoom 1.
Calcium Channel: voltage-afhankelijke, L Type, skeletspier Dihydropyridine-Sensitive, Alpha-1 Subunit; CACNA1S Gene kaart locus 1Q32; Mutaties beschreven data: ARG1239HIS 1 , ARG528HIS 2 ARG528GLY 33 , ARG1239GLY3 , ARG1086CYS & ARG1086HIS 19 , ARG897SER 50,  Arg900Gly 52,  His916Gln (die lijkt te symptomen alleen bij mannen) 53  .

Natrium Kanaal: Voltage-Gated, Type IV, Alpha Subeenheid; SCN4A; Gene kaart locus 17q23.1-q25.3; Zes mutaties beschreven data: ARG669HIS 24 , ARG672HIS, ARG672GLY27,28 , ARG672SER 30 , DIII-S4 ARG1132Q 32

Warmte en Koude gevoelige Myotonie: Men geloofde dat HypoKPP en myotonia niet voor konden komen in hetzelfde individu, maar er is een gezin is beschreven dat koude-geïnduceerde hypokalemische verlamming (serum K + 2.6) en myotonia ervaart, wat optreedt wanneer de serum K + niveaus in het normale bereik (4.0) liggen. De mutatie die verantwoordelijk is alpha subunit, tussen 4/5 transmembraansegmenten, domein III SCN4A, Pro1158Ser. 26, 31, 34, 35, 36

Kalium Kanaal: In 2010-2011 hebben onderzoeksteams een eerder niet gerapporteerd gen dat zij KCNJ18 noemden geidentificeerd  waarin mutaties voorkwamen die verantwoordelijk zijn voor de gevoeligheid voor thyrotoxische HypoKPP in Kir2.6 een skeletspier specifieke innerlijk rectificeren K + kanaal, 47, 48. Voortbouwend op deze kennis zijn mutaties R43C, V168M en A200P geindentificeerd bij HypoKPP patiënten zonder familiegeschiedenis van de aandoening en met een normale schildklierfunctie. Alle drie mutaties veroorzaken een dominant-negatieve remming op wild type Kir2.6 en Kir2.1. Er wordt nu gedacht dat storingen aan binnenwaarts gerichte K + kanalen een vermindering van uitgaande K + -stroom geeft en predisponeren de sarcolemma naar hypokaliëmie paradoxale geïnduceerde depolarisatie tijdens de aanvallen, wat leidt tot Na + kanaal inactivatie en de prikkelbaarheid van spieren. 48

Diagnose

Diagnose kan worden gedaan op basis van anamnese en kan bevestigd worden door de evaluatie van serum elektrolieten en de ’transtubular kalium concentratiegradiënt’ tijdens een aanval 42,43,44,45,46, door de CMAP amplitude-test (Oefening EMG) 30 of door middel van DNA-analyse5. Een negatieve DNA-test sluit niet uit dat u de aandoening toch heeft. Kennis van het gen is tot nu toe onvolledig en commerciële laboratoria testen alleen geïdentificeerde mutaties. “Het is belangrijk om te overwegen dat veel mensen met HypoKPP niet één van de geïdentificeerde mutaties hebben.” 6

Klinische kenmerken

Ongeveer 60% van de patiënten worden getroffen voor de leeftijd van 16 jaar, maar aanvallen kunnen op elke leeftijd worden herkend. Johnsen’s 1981 studie vond een mannelijke patiënt waarbij de ziekte begon werd op de leeftijd van 60 en een vrouw waarbij de ziekte begon op de leeftijd van 70. 7,8,17 Aanvallen zijn in het begin zeldzaam, maar kunnen uiteindelijk dagelijks optreden. Dagelijkse schommelingen in kracht kan dan optreden, met meer zwakte in de nacht of vroege ochtend met verbetering van kracht als de dag voorbij voorbij gaat. 10,11 Aanvallen variëren in zowel de ernst als de frequentie. Ze kunnen minder dan een uur duren  tot wel enkele dagen. Zwakte kan lokaal voorkomen maar ook door het hele lichaam. Peesreflexen zijn verminderd of verdwenen tijdens verlammende aanval. Spiervezels reageren niet op elektrische stimulatie. Patiënten beschrijven vaak een gevoel van zwaarte of pijn in de benen of rug. Aanvallen beginnen meestal in de proximale spieren en verspreiden zicht vervolgens naar de distale spieren. De diagnose van HypoKPP moet niet worden uitgesloten door abnormale resultaten van sensorische zenuwgeleiding testen. 25 Oligurie of anurie kan tijdens de aanvallen ontwikkelen. Ademhalings- en craniale spieren hebben de neiging niet aangedaan te raken, maar kunnen ook verlammen … bulbaire en respiratoire zwakte kan fataal zijn.Verlammingen kunnen snel verdwijnen zodra aanval eindigt, maar er is vaak resterende zwakte dat is langzamer op te lossen. Permanente zwakheid kan volgen. 7, 12,13 Omdat de stoornis geassocieerd wordt met een verschuiving van het kalium level, moeten provocerende factoren zoals intensieve training gevolgd door een periode van slaap of rust, een koolhydraat belasting, of enige andere oorzaak van verhoogde insulinesecretie, (epinefrine is een goed erkende provocerende factor) vermeden worden . 7,12

Rhabdomyolyse

Geassocieerd met CACNA1S mutaties: R528H; R1086C; R1086H; R1239G; R1239H;
Het wordt uitgelokt door anesthesie, drugs, alcohol, hypokaliëmie, intensieve training of vasten, en wordt erger met de leeftijd;veroorzaakt vermoeidheid en spierpijn en gevoeligheid, schade aan spier sarcolemma, uitval van de energievoorziening binnen de spiercel, zwelling. Kijk uit voor nierfalen: “thee gekleurde” urine, hoge CK, lage GFR, koorts; Complicaties zijn: compartiment syndroom, nierfalen. 49   Suxamethonium in combinatie met hypokaliëmie kunnen rhabdomyolyse of respiratoire insufficiëntie veroorzaken tijdens anesthesie. Het is derhalve essentieel dat het gebruik van depolariserende relaxantia wordt vermeden en dat de lichaamstemperatuur en serum kalium gedurende de gehele verdoving constant wordt gehouden. 51

Laboratoriumonderzoek

Tijdens een aanval, is er een urine retentie van natrium, kalium, chloride en water. Er is een daling van serum kalium voorafgaand aan de zwakheid, maar bij sommige patiënten is het mogelijk het nooit onder normale waarden komt. 54   Johnsen’s serie van provocerende studies nam een episode van zwakke waar gedurende 11 uren veroorzaakt door een 0,3 mmol / L daling van het serum K, en een aanval van volledige verlamming gedurende 19½ uren door één procentpunt serumkalium verschil. 5, 8, 14 Dr. Ingrid Gamstorp strijd krachtig voor de afwijzing van de termen “hypo” en “hyper” kalemic, hypopotassemia en Hyperkaliëmie. Ze drong aan op het gebruik van de termen “afnemende” en “toenemend” serum kalium, omdat zwakte in deze aandoeningen optreedt in verband met schommelingen in het serum kalium niveau, en het is niet direct gerelateerd aan de serumkaliumspiegel. Zij verklaarde “Het is waarschijnlijk dat de ernst van de symptomen beter verband houden met het quotiënt tussen de intra- en extracellulaire kalium dan met het extracellulaire niveau alleen.” 13

Cardiale Aanwijzingen

Sinusbradycardie en afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG) kunnen tekenen zijn van hypokaliëmie (U golven in leads II, V-2, V-3, en V-4, progressieve afvlakking van T-golven en depressie van het ST-segment) als het serum kalium daalt onder normaalwaarde . Verlenging van de PR en QT-intervallen en T-golf afvlakking worden geassocieerd met prominente U-golven. Johnsen’s studie van 106 Deense patiënten met HypoKPP onthulde twee patiënten met een voorbijgaande diastolisch ‘gefluister’ dat zich ontwikkelde tijdens verlamming en een ander die een tijdelijke, gedeeltelijke AV blok ontwikkeld had. Hij beschrijft ook patiënten die bradycardie en niet gespecificeerde aritmieën hadden tijdens aanvallen7, 8, 14. Sommige patiënten vertonen geen cardiale symptomen zelfs niet wanneer het serum K + zeer laag is, en weer anderen kunnen ingrijpende cardiale symptomen van hypokaliëmie en een ECG vertonen die duidelijk afwijkend terwijl serum kalium binnen het normale bereik blijft. 5, 13, 14, 16

Serum creatine kinase in HypoKPP

Patiënten met HypoKPP kunnen hogere dan normale niveaus van serum myoglobine en/of serum creatine kinase hebben, hetzij chronisch hetzij na aanvallen, bij een afwezigheid van myocardiale necrose. De stijging in serum K+ die samen gaat met het herstel van een aanval van HypoKPP kan gepaard gaan met een gelijktijdige stijging van serum Mb, gevolgd door een stijging in serum CK. Er wordt gedacht dat hypokaliëmie spier ischemie veroorzaakt, wat resulteert in een toenamevan van vrije vetzuren (FFA) in de spiercellen. Deze hoge concentraties van FFA kunnen moleculaire veranderingen induceren en vergroten de permeabiliteit van de sarcolemma. Hogere concentraties dan normaal van dit enzymen werd gebruikt om niet-symptomatische dragers in families waarin CK chronisch verhoogd is te identificeren.39,40,41

Spoed eisende hulp

Als de patiënt totaal verlamt is in de ledematen, maar is nog steeds in staat is om adequaat te slikken en te ademen, kunnen slokjes KCl oplossing gegeven, 15 tot 30 mmol (bij kinderen van 10 tot 15 mmol) in intervallen van 30 tot 60 minuten. De afgifte van de KCI-tabletten is te traag. Indien geen verbetering optreedt na 4-5 orale doses, of misselijkheid en diarree na orale inname KCl tegenhouden, moet KCl intraveneus toegediend worden. Het heeft ook de voorkeur bij patiënten met acute aanvallen van verlamming, hartklachten of ischemie, aritmie, slik- en verminderde ademhaling. De voorkeursdosis K+ is 15 mEq (15 mmol) kan via een perifere ader over 15 minuten gegeven worden en dan met 10 mEq / uur (10 mmol / h) in 500 ml verdunningsmiddel aangevuld worden. Veel HypoKPP patiënten zijn natrium gevoelig. Serum K+ kan dalen als zoutoplossing wordt gebruikt voor K+ infusen. Vijf procent Mannitol is de voorkeursoplossing voor intraveneuze toediening van K+, hoewel ‘halve sterkte’ zoutoplossing kan eveneens gebruikt worden om de door mannitol geïnduceerd diurese te voorkomen. Glucose mag nooit worden gebruikt. Infuus moeten worden voortgezet tot het serum K+ normaal is en sterkte van de patiënt terugkeert. Hartfunctie moeten continu worden gecontroleerd tijdens de intraveneuze toediening van kalium. 15,16,17

Levenswijze en Therapie

De levenswijze omvat een dieet met weinig natrium en eenvoudige koolhydraten. (Opmerking: De ervaring met vele patiënten heeft ons geleerd dat de inname van natrium het best beperkt kan worden tot een gram per dag als dat mogelijk is. Verhoogde inname van natrium kan spierpijn veroorzaken.) Patiënten moeten koude en over-inspanning vermijden, en neem extra kalium. . . De dosering moet worden aangepast op de aanvalfrequentie en de ernst van de aanvallen. Omdat ernstig getroffen patiënten verlamd kunnen zijn bij het wakker worden, is het verstandig om een dosis kalium te nemen om 2 uur ’s nachts. Het doel is om het serumkalium op ongeveer 5,0 mmol behouden, maar mag niet meer bedragen dan 6,0 mmol tijdens de behandeling. Acetazolamide (Diamox) (125 tot 1000 mg/dag verdeeld over de dag) is zeer effectief in het voorkomen velammingsaanvallen. Acetazolamide veroorzaakt K+ excretie, sommige patiënten hebben K+ suppletie nodig om de controle van de aanvallen te bereiken. 5, 12

Gemiddeld inname van kalium varieert van 25 tot 150 mEq mEq dagelijks. De kaliumcitraat of bicarbonaat formules (K-Lyte en Klor-Con EF) worden over het algemeen beter verdragen en geabsorbeerd dan kaliumchloride tabletten (zoals Slow-K). Acetazolamide is het meest succesvol als gestart wordt met een lage dosis (125 mg per dag) en geleidelijk verhoogd wordt gedurende een periode van enkele weken. Patiënten moeten voorzichtig zijn om voldoende vochtinname te houden, om nierstenen te voorkomen. 5, 8, 12, 19

Patiënten die slecht reageren op Diamox of die niet meer reageren op het medicijn na lang gebruik, werden 50-200 mg per dag dichloorfenamide voorgeschreven, die voor de meeste patiënten de meest effectieve behandeling bleek. Helaas wordt dichloorfenamide niet meer gemaakt door de fabrikant, maar een van de andere koolzuuranhydraseremmers, methazolamide, kan als vervanger gebruikt worden. Sommige patiënten hebben ernstige bijwerkingen. Patiënten die niet reageren op koolzuuranhydraseremmers kunnen goed reageren op de K+ diuretica triamterene (Dyrenium 50-150 mg per dag) of spironolacton (Aldactone). Aldactone kan mogelijk slecht worden getolereerd vanwege adrogenische bijwerkingen en een nieuw medicijn, epleronone (Inspra) is een nieuw aldosteronantagonist dat minder hormonale problemen veroorzaakt terwijl de kaliumsparende eigenschappen behouden blijven. Er is in Amerika onderzoek gedaan naar gebruik van dit medicijn tijdens zwangerschap. Daarbij zijn alleen dierstudies gedaan. Daarom moet dit worden geprobeerd voor dat u spironolacton gebruikt. Het is veilig kalium supplementen te nemen en om een aldosteron antagonist te gebruiken bij hypokaliëmische periodieke verlamming. Het kan ook gebruikt worden als aanvulling op acetazolamide of methazolamide. 55 Het serum K+ van patiënten die een behandeling met diuretica en K+ supplementen krijgen, moet regelmatig worden gecontroleerd en moet onder de 6 mmol. blijven 7, 18 Artsen moeten ook alert zijn op de mogelijkheid van thyrotoxische Hypokalemic Periodieke Verlamming, vooral bij patiënten met de ziekte van Grave en Aziatische mannelijke patiënten 7, 8. Patiënten met TPP lijden meestal gewichtsverlies en zeer lage K+ niveaus tijdens episodes (onder 2,0).

Chirurgische Overwegingen

Bij patiënten met hypokaliëmische periodieke verlamming (HypoPV) leidt,

  • onderkoeling,
  • hypokaliëmie,
  • natriumchloride
  • infuus met glucose

alsook myotoxische stoffen, zoals succinylcholine vaak tot spierzwakte en ademnood in de verkoeverkamer [Siler en Discavage 1975 Melnick et al. 1983 Rollman en Dickson 1985, Lema et al. 1991]. De hypokaliëmie wordt geïnduceerd door operatie-geïnduceerde stress die leidt tot K+ opname in de spieren via afgifte van catecholamines, insuline en andere hormonen. Het warmhouden van de patiënten en het serum K+ op hoog niveau houden en het vermijden van hyperglykemie zijn essentiële maatregelen in dergelijke aanvallen te voorkomen [Lema et al. 1991].

Typische gevolgen van anesthesie bij HypoPP patiënten worden gekenmerkt door onderkoeling en hypokaliëmie geïnduceerd zwakte van de ademhaling spieren en geen tekenen van hypermetabolisme in tegenstelling tot maligne hyperthermie die wordt gekenmerkt door een hypermetabolische reactie geassocieerd met hyperthermie en hypergecontraheerde stijve spieren.Patiënten met alle soorten periodieke verlamming raken vaak verlamd tijdens of na de operatie, door stress, afkoelen in de OK en door het gebruik van intraveneuze oplossingen die natrium- en / of glucose bevatten. Patiënten melden langdurig verhoogde zwakte na chirurgische anesthesie en kunnen verlamming of significante vermindering van spierkracht in de dagen na de ingreep ervaren. Er is een verhoogd risico op vallen en embolie in de dagen na operatie, als een post-operatieve aanval niet behandeld wordt.  20, 21 

Andersen-Tawil Syndroom (ATS)

Andersen-Tawil Syndroom is een aparte periodieke verlamming, die door hyper- of hypokaliëmie ontstaat, met cardiale betrokkenheid (Lange QT) en skeletafwijkingen. Elke patiënt met periodieke verlamming moeten worden gescreend op ATS. Symptomen komen vaak gedeeltelijk voor en de subtiele aard van de cardiale en dysmorfe functies kan de diagnose vertragen, maar de klinische identificatie is van vitaal belang, gezien de aanleg voor ritmestoornissen. Cardiale controles met behulp van seriële ECG met metingen van de QT-interval zijn van essentieel belang en moeten worden uitgevoerd op alle patiënten. 23, 24, 25

References
1. Sillen, A. et al: Identification of mutations in the CACNL1A3 gene in 13 families of Scandinavian origin having hypokalemic periodic paralysis and evidence of a founder effect in Danish families. Am. J. Med Genet.69; 102-106, 1997.
2. Jurkat-Rott, k. et al: A calcium channel mutation causing hypokalemic periodic paralysis. Hum. Molec. Genet.3: 1415-1419, 1994.
3. Ptacek, L.J. et al: Dihydropyridine receptor mutations cause hypokalemic periodic paralysis. Cell 77: 863-868, 1994,
4. Lapie, P. et al: Hypokalemic Periodic Paralysis: an autosomal dominant muscle disorder caused by mutations in a voltage-gated calcium channel. Neuromuscular Disorders 7(1997) 234-240.
5. Ptacek L.J. et al: Periodic paralysis, In: Fauci A.S., et al, Eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th Ed NYC McGraw Hill, 1998.
6. Scacheri C.: Personal correspondence, 1999,
7. Brooke M. H.: Disorders of Skeletal Muscle. Neurology in Clinical Practice. Third Ed., 2000: Bradley, W.G. et al. Eds. Boston, MA: Butterworth/Heinemann.
8. Johnsen, Torsten: Family Periodic Paralysis with Hypokalaemia, Danish Medical Bulletin, March 1981 Vol. 28 No. 1
9. Sagild, U.: Hereditary Transient Paralysis, Copenhagen: Munksgaard, 1959.
10. Talbott, J.J.: Periodic paralysis: a clinical syndrome. Medicine 20: 85-143, 1941.
11. Engel, A.G.: Disorders of Voluntary Muscle, 5th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988, Chapter 25 “Metabolic and Endocrine Myopias”.
12. Links, T. et al: Permanent Muscle Weakness in Familial Hypokalemic Periodic Paralysis, Brain 1990.
13. Gamstorp, I.: Disorders Characterised by Spontaneous Attacks of Weakness Connected with Changes of Serum Potassium: Genetics of Neuromuscular Disorders, pp 175-195 1989: Alan R. Liss Inc.
14. Schlichtmann, J, Graber, M.: University of Iowa Family Practice Handbook, 3rd Edition, Chapter 5, 1999 Hematologic, Electrolyte, and Metabolic Disorders: Potassium,
15. Links, L. P. et al: Familial Hypokalemic Periodic Paralysis: Cip-Cegevens Kononklijke Bibliotheek, Den Haag 1992 ISBN 90-9005053-1.
16. Swash M, Schwartz MS: Neuromuscular Diseases: A practical approach to diagnosis and management: 2nd ed. London: Springer-Verlagg 1988, The Periodic Paralyses, pp 344-348.
17. Riggs, Jack E.: Review of the Periodic Paralysis; Clinical Neuropharmacology 1989.
18. Links, T. et al: Improvement of Muscle Strength in Familial Hypokalemic Periodic Paralysis with Acetazolamide; Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1988.
19. Monnier, N. et al. Malignant-Hyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the alpha1-subunit of the human dihydropyridine sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle: Am J Hum Genet, 60:1316-1325: 1997.
20. Lehmann-Horn F, Rüdel R, Jurkat-Rott K. Chapter 46: Nondystrophic myotonias and periodic paralyses. In: Myology, edited by AG Engel, C Franzini-Armstrong. McGraw-Hill, New York, 3rd edition, 2004, pp. 1257-1300.
21. Klingler W, Lehmann-Horn, Jurkat-Rott K. Complications of anesthesia in neuromuscular disorders. Neuromuscular Disord, 15:195-206, 2005.
22. Levitt, L. P., Rose, L.I, Dawson, D.M.: Hypokalemic periodic paralysis with arrhythmia. New Eng. J. Med 286: 253-254, 1972.
23. Sansone, V. et al: Andersen’s syndrome: a distinct periodic paralysis. Ann. Neurol. 42: 305-312, 1997.
24. Bulman, D.E. et al: A novel sodium channel mutation in a family with hypokalemic periodic paralysis. Neurol. 53: 1932-36 1999.
25. Inshasi, J.S. et al: Dysfunction of sensory nerves during attacks of HypoKPP, Neuromuscular Disorders: June 1999.
26. Aoki, T. et al: A family with Heat sensitive Myotonia Alternating with Hypokalemic Periodic Paralysis; Rinsho Shinkeigaku 2000 Apr; 40(4): 358-63.
27. Jurkat-Rott, K. et al: Voltage-sensor sodium channel mutations cause hypokalemic periodic paralysis type 2 by enhanced inactivation and reduced current. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 9549-9554, 2000 Pub Med MD: 10944223.
28. Sternberg, D. et al: Hypokalemic Periodic Paralysis type 2 caused by mutations at codon 672 in the muscle sodium channel gene SCN4A. Brain (2001), 124, 1091-1099. Gennari F.J.: Hypokalemia. N Engle J Med 339:451, 1998.
29. Kuzmenkin, A., Muncan, V., Jurkat-Rott, K. et al: Enhanced inactivation and pH sensitivity of Na(+) channel mutations causing hypokalaemic periodic paralysis type II. Brain 2002 Apr; 125(pt 4):835-43.
30. Sugiura, Y., Aoki, T., Sugiyama, y. et al: Temperature-sensitive sodium channelopathy with heat-induced myotonia and cold-induced paralysis, Neurology 2000, June 13;54 (11): 2179-81.
31. Buruma, O.J. and Bots, G.T. (1978), Myopathy in familial hypokalaemic periodic paralysis independent of paralytic attacks. Ata Neurol Scand 57:171-9.
32. Wang Q, Liu M, Xu C, et al. Novel CACNA1S mutation causes autosomal dominant hypokalemic periodic paralysis in a Chinese family. J Mol Med. 2005 Mar;83(3):203-8. Epub 2005 Feb 22.
33. Carle T, Lhuillier L, Luce S, et al.;Gating defects of a novel Na+ channel mutant causing hypokalemic periodic paralysis. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Sep 22;348(2):653-61. Epub 2006 Jul 28.
34. Aoki T, Sugiura Y, Sugiyama Y, et al.;[A family with heat-sensitive myotonia alternating with hypokalemic periodic paralysis]. Rinsho Shinkeigaku. 2000 Apr;40(4):358-63.
35. Sugiura Y, Aoki T, Sugiyama Y, et al.; Temperature- sensitive sodium channelopathy with heat-induced myotonia and cold-induced paralysis. Neurology. 2000 Jun 13;54(11):2179-81.
36. Sugiura Y, Makita N, Li L, et al. Cold induces shifts of voltage dependence in mutant SCN4A, causing hypokalemic periodic paralysis.Neurology. 2003 Oct 14;61(7):914-8.
38. Graves TD, Hanna MG.; Neurological channelopathies. Postgrad Med J. 2005 Jan;81(951):20-32.
39. Wolf P, Griffiths J, Koett J, Howell J. The presence of serum creatine kinase 2 (MB) in hypokalemic familial periodic paralysis.Enzyme. 1979;24(3):197-9. PMID: 499178
40. Wiggers P, Norregaard-Hansen K. Myoglobin, creatine kinase and creatine kinase subunit- beta in serum from patients and relatives with hypokaliaemic familial periodic paralysis. Acta Neurol Scand. 1985 Jan;71(1):69-72. PMID: 3976355
41. De Keyser J, Smitz J, Malfait R, Ebinger G. Rhabdomyolysis in hypokalaemic periodic paralysis: a clue to the mechanism that terminates the paralytic attack? J Neurol. 1987 Feb;234(2):119-21. PMID: 3559637
42. Ethier JH, Kamel KS, Magner PO, Lemann J Jr, Halperin ML. The transtubular potassium concentration in patients with hypokalemia and hyperkalemia. Am J Kidney Dis. 1990 Apr;15(4):309-15. PMID: 2321642
43. Joo KW, Chang SH, Lee JG, Na KY, Kim YS, Ahn C, Han JS, Kim S, Lee JS. Transtubular potassium concentration gradient (TTKG) and urine ammonium in differential diagnosis of hypokalemia. J Nephrol. 2000 Mar/Apr;13(2):120-5. PMID: 10858974
44. Lin SH, Lin YF, Halperin ML. Hypokalaemia and paralysis. QJMed 2001 Mar;94(3):133-9. PMID: 11259688
45. Lin SH, Chiu JS, Hsu CW, Chau T. A simple and rapid approach to hypokalemic paralysis. Am J Emerg Med. 2003 Oct;21(6):487-91. PMID: 14574658
46. Lin SH, Davids MR, Halperin ML. Hypokalaemia and paralysis. QJM. 2003 Feb;96(2):161-9. PMID: 12589014
47. Cheng SJ, Lin SH, Lo YF, Yang SS, Hsu YJ, Cannon, SC, Huang, LH; Identification and Functional Characterization of Kir2.6 Mutations Associated with Non-familial Hypokalemic Periodic Paralysis. Journal of Biological Chemistry, In Press, Published on June 10, 2011 as Manuscript M111.249656
48. Ryan, DP, da Silva, MR, SoongTW, Fontaine B, et al; Mutations in potassium channel Kir2.6 cause susceptibility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. (2010) Cell, 140, 88-98
49. Warren JD; Blumbergs PC, Thompson PD, Rhabdomyolysis: a review. Muscle and Nerve 2002 Mar;25(3):332-47.
50. Chabrier S, Monnier N, Lunardi J. Early onset of hypokalaemic priodic paralysis caused by a novel mutation of the CACNA1S gene. J Med Genet. 2008;45:686–688. PMID 18835861
51. Lehmann-Horn F, Rüdel R, Jurkat-Rott K. Nondystrophic myotonias and periodic paralysis. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myology, third edition. New York: Mc Graw-Hill, 2004:1257-1300.
52. Hirano M, Kokunai Y, Nagai A,  et al; A novel mutation in the calcium channel gene in a family with hypokalemic periodic paralysis. Journal of the Neurological Sciences; on-line 19 Aug 2011.
53. Li FF, Li QQ, Tan ZX et al; A Novel Mutation in CACNA1S Gene Associated with Hypokalemic Periodic Paralysis Which has a Gender Difference in the Penetrance. J Mol Neurosci. 2011 Aug 16. [Epub ahead of print]
54. Fialho D, Hanna MG; Chap 4; Periodic Paralysis, pp 77-105; Handbook of Clinical Neurology, Vol. 86 (3rd series), Myopathies, F. L. Mastaglia, D. Hilton-Jones, Editors, 2007 Elsevier B.V.
55. Levitt, JO; Practical aspects in the management of hypokalemic periodic paralysis. J Transl Med. 2008; 6: 18. 2008 April 21. PMCID: PMC2374768
56. Cavel-Greant D, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K; The impact of permanent muscle weakness on quality of life in periodic paralysis: a survey of 66 patients. Acta Myol. Oct 2012; 31(2): 126–133.